El 12 de febrero de 1541 Pedro de Valdivia fundó la ciudad de Santiago y marcó el sitio donde habría de ubicarse la primera Iglesia de la ciudad: la Parroquia de El Sagrario. En 1546, 15 años antes de que se determinara la Diócesis de Santiago, el Obispo de El Cuzco dio la orden de que se construyera la iglesia, (hecho que tuvo lugar el 27 de junio de 1561). Tuvo por título la Sagrada Eucaristía y por eso lleva, hasta hoy, el nombre de El Sagrario haciendo referencia al lugar donde se guarda el Cuerpo y Sangre de Cristo. Desde entonces y por muchos años, la parroquia fue también sede de la primera Catedral de Santiago. 

Dicha construcción pronto fue destruida por una rebelión indígena. En 1558, la Corona mandó a edificar una nueva y definitiva iglesia parroquial en el mismo lugar. Más tarde, a fines del siglo XVIII, don Joaquín Toesca inició los estudios para la actual edificación, los que fueron continuados por don Eusebio Chelli. Así, el 16 de marzo de 1863, Monseñor Valentín Valdivieso inauguró la actual iglesia, construida con el mismo material de la Catedral (piedra sillar). 

Luego, en 1897, Monseñor Mariano Casanova encargó al arquitecto Ignacio Cremonesi que hiciera la remodelación y modernización de la Catedral y de El Sagrario, concluyendo en 1905 el trabajo tal como es hoy día. 

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